围产期营养是健康生长和长期发育轨迹的早期决定因素。关键发育时期的营养不良可以显著、持续地改变许多身体系统的发育过程，包括神经系统。
营养不良是指热量、大量营养素或微量营养素的缺乏、过量或差异比例的改变。
研究表明，肠道微生物组可以调节饮食对宿主生理的影响，且调节神经系统的发育和功能。
本文围绕营养不良、肠道微生物群和神经发育三者之间的关系，讨论了围产期营养不良改变孩子大脑发育的证据，并研究了母体和新生儿微生物群作为一个潜在的促成因素，介导营养不良和大脑发育之间的关系。
01
围产期营养不良和神经发育
常量营养素
生命早期蛋白摄入：与运动，智商，抑郁等都有关
营养不良的幼儿在社会行为上有缺陷。尤其是出生后早期蛋白质摄入与早产儿的运动和认知评分以及总脑容量呈正相关，与髓鞘形成相关缺陷、脑萎缩和心室扩张、皮质树突发育不良以及枕大池扩大和室周白质异常呈负相关。
出生后第一年低蛋白摄入的青少年表现出认知功能下降，包括儿童时期的智商和注意力下降，青春期抑郁症状增加。
生命早期脂肪摄入：影响大脑发育，甚至持续到成年
其他常量营养素也同样至关重要：在早产儿中，出生后早期脂肪摄入与更大的小脑、基底神经节、丘脑和全脑有关，此外还有内囊、辐射状晕、丘脑放射、后纵束和皮质脊髓束的分数各向异性增加。重要的是，大脑发育与后来的精神运动功能有关。
一些神经缺陷可能会持续到成年：在荷兰饥荒出生队列的名成员中，暴露于产前营养不良与成年后期脑白质灌注减少，男性扣带皮层血流量减少，与男性衰老相关的大脑特征相关。
来自巴巴多斯的成年人在出生后第一年受到蛋白质限制，有持续的注意力缺陷，执行功能下降，包括认知灵活性、工作记忆和视觉空间整合。
微量营养素
出生后早期缺乏微量营养素，如维生素B12、叶酸和维生素K，也与脑萎缩和胼胝体变薄、精神疾病和颅内出血风险增加有关。
营养过剩
母亲营养过剩（怀孕前和/或怀孕期间的高BMI）与婴儿在认知和语言发展领域得分下降、视觉运动技能受损、社交和学习能力下降(尤其是男孩)、胎儿丘脑和皮质连接性改变有关。
实际上，营养需求以及这些需求得不到满足的后果可能比以前的模型所显示的更加复杂和相互依存，可能构成一个连续体，而不是营养不足和营养过剩的二元对立现象。
为了进一步了解营养不良作为一个连续体，研究产前营养不良的特定亚型破坏大脑和行为发育的基本机制至关重要。
02
围产期营养不良和微生物群
肠道微生物群是饮食对宿主生理影响的关键决定因素，具有调节大脑发育和行为的能力。
饮食和营养的变化，改变了肠道微生物群的结构和功能，尤其是在发育的关键时期。
营养不良——α多样性下降：
孟加拉国2岁以下儿童出生后严重急性营养不良与微生物α多样性(物种丰富度和均匀度)下降相关，表明菌群不成熟的情况即使在饮食干预后也持续存在。在一个类似的队列中，α多样性降低的原因是发育迟缓和非发育迟缓儿童之间噬菌体(细菌病毒)的差异。
营养不良不同亚型，α多样性下降程度不同：
在塞内加尔和尼日尔的幼儿中，出生后营养不良亚型之间的微生物多样性差异显著：
患有夸希奥科病的儿童多样性严重减少且致病菌增加（夸希奥科病是指一种以水肿为特征的蛋白质缺乏的恶性营养不良病）
患有消瘦症的儿童多样性中度减少（消瘦症是指一种以体重减轻和脱水为特征的热量缺乏形式）
不同亚型之间的菌群构成差异：
夸希奥科病的变形杆菌和梭杆菌增加
消瘦症的拟杆菌减少
出生后严重急性营养不良儿童体内的微生物群减少，代谢和营养吸收相关的功能途径减少，毒力相关基因增加。还显示肠道氧化还原电位增加，这可能是微生物群落组成改变的功能结果。
营养不良——α多样性升高：
相比之下，与对照组和不同营养不良亚型相比，乌干达2岁以下儿童出生后夸希奥科病表现出α多样性升高，β多样性略有差异，相对分类丰度发生变化。
营养过剩：
关于营养过剩，人类妊娠期母体高脂肪饮食与婴儿微生物群的改变相关，如肠球菌增加和拟杆菌减少。
这些发现强调了营养不良对肠道微生物群的关键特定环境影响，并进一步强调了考虑干预措施时同样需要特定环境的方法。
有意思的是，仅仅改变饮食组成并不能决定营养不良；相反，宿主和微生物群对饮食的反应是营养不良表型表现的关键因素。
与相同饮食的未受影响的双胞胎相比，出生后营养不良的马拉维双胞胎改变了微生物群。与从未受影响的双胞胎中移植微生物组相比，将与营养不良相关的微生物组移植到小鼠体内，除了体重显著减轻(类似于人类营养不良的生长限制特征)之外，还产生了微生物分类特征和代谢物水平改变。
这些发现提供了强有力的概念证明，肠道微生物群因营养不良而改变，并可能导致早期营养不良对生长和发育的有害影响。
其他研究强调了开发基于微生物的治疗早期营养不良核心症状的潜力。
在一项对出生后营养不良的5岁以下儿童进行的人体研究中，这些儿童的特征是体重和身高较低，与单独给予充足饮食的儿童相比，补充充足饮食的鼠李糖乳杆菌GG减少了感染，增加了BMI，并提高了蛋白质水平。
此外，为支持肠道微生物群的健康成熟和发展而配制的“微生物群导向食品”被证明可以改变肠道微生物群，改善出生后中度急性营养不良(MAM)儿童的骨骼和免疫发育。
然而，干预可能不是普遍有效的。
在对来自尼加拉瓜和马里的婴儿进行的米糠补充剂比较中，来自不同地理区域的婴儿表现出不同的结果：尼加拉瓜婴儿的身高分数有所提高，但马里婴儿没有，每个婴儿都有不同的微生物分类特征和代谢物水平。
这些研究强调了营养不良对肠道微生物群的不同影响，并将其作为机械研究和治疗干预的潜在目标。
03
微生物群在围产期营养不良和神经发育中的新作用
越来越多证据表明，微生物群影响营养不良后代生长的能力，这提出了一个重要问题，即微生物群是否也会促使与营养不良相关的神经发育异常？
在一个来自孟加拉国的出生后严重急性营养不良儿童队列中，以微生物群为目标的饮食治疗不仅改善了生长受限和微生物不成熟，还改变了血浆激素、代谢物的水平和与神经发育相关的关键蛋白的表达，如轴突导向线索和神经营养蛋白受体。这些变化还与短链脂肪酸、特定氨基酸、羟基邻氨基苯甲酸和吲哚-3-乳酸的变化有关，表明饮食干预对微生物和神经发育有依赖反应。
同样，孟加拉国产后MAM儿童在接受同样的饮食干预后显示出年龄体重和长度体重增加，后者也与轴突引导和神经营养因子相关的血浆蛋白以及23种肠道分类群呈正相关，包括Prevotellacopri、Faecalibacteriumprausnitzii。
低体重早产儿显示头围和微生物α多样性减少，葡萄球菌科和肠杆菌科相对丰度增加，与脂肪酸氧化和脂解相关的代谢物增加。而在出生后第一周接受益生菌/益生元补充剂的低体重早产儿体重增加更好，头围更大，仅肠道喂养的时间更短。
在动物模型中，营养不良、微生物群和大脑发育之间存在类似的联系。
在怀孕和哺乳期间喂食高脂肪食物的小鼠所生的后代表现出认知缺陷和不同的微生物群，这些微生物群基于母体饮食而聚集在一起。研究人员确定了后代中的特定分类群，包括梭状芽孢杆菌、Parabacteroide和变形杆菌，它们与母体肥胖和后代认知缺陷相关。
在一项独立的小鼠研究中，母亲在妊娠期和哺乳期食用高脂肪饮食改变了母亲和后代微生物群的组成，并产生了室旁核催产素阳性神经元减少、腹侧被盖区多巴胺能长时程增强中断和社交行为受损的后代。重要的是，微生物组的变化被证明是因果关系：用高脂肪食物喂养的母鼠后代与对照后代共同饲养，纠正了微生物组和社会缺陷。
此外，补充在高脂肪饮食相关微生物群中显著减少的罗伊乳酸杆菌Limosilactobacillusreuteri，足以挽救喂养高脂肪饮食的母鼠后代的社交行为、中枢催产素表达和长时程增强的缺陷。
总的来说，这些研究提供了证据，表明肠道微生物群可能有助于营养对神经发育和行为的影响。
04
微生物影响营养不良和神经发育的机制
直接信号机制
与神经发育相关的微生物依赖代谢物
由肠道微生物群产生或调节的代谢物因其在调节包括中枢神经系统在内的各种生理系统功能中的作用而受到
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